Gedenktag evangelisch: 17. November
Name bedeutet: der Geliebte (hebr.)
David Zeisbergers Eltern wanderten nach Georgia in Nordamerika aus und vertrauten ihren Sohn 1726 den Brüdern in Herrnhut zur Erziehung an. Als 16-jähriger begleitete er Nikolaus Graf von Zinzendorf nach Holland. Von hier brannte er 1938 zu seinen Eltern durch, mit denen er 1740 nach Pennsylvania zog. 1750 wurde er als Pfarrer ordiniert. Er kam ab 1843 in der Siedlung Betlehem mit Indianern in Kontakt, lebte mit ihnen lernte ihre Sprache und wurde in den Stamm der Irokesen aufgenommen. Er beschloss, Indianermissionar zu werden und gründete mehrere Gemeinden, die in den Indianerkriegen 1763 zwischen die Fronten gerieten. Die meisten christlichen Indianer fanden den Tod.
1765 gründete Zeisberger am Nordarm des Susquehanna die Siedlung Friedenshütten beim heutigen Wyalusing, 1767 überquerte er als erster Weißer den Fluss Alleghany bei Raymond und gründete am linken Ufer weiteres Dorf. Als die Verfolgung der Indianer auch hier einsetzte, zog er westwärts und gründete 1770 am Fluss Tuscarawa in Ohio Gnadenhütten, 1772 Schönbrunn nahe dem heutigen New Philadelphia, schließlich Salem Er lebte in seinen Siedlungen mit den Indianern in einer Gemeinschaft, die geprägt war von christlichem Geist und gemeinsamer Arbeit und die unter der Leitung von Zeisberger und dem Indianerhäuptling Newcomer so erfolgreich war, dass bald schon weitere Orte wie Lichtenau bei Coshocton, Goshen folgten In den siebziger Jahren des 18. Jahrhunderts konnte Zeisberger längere Zeit südlich des Eriesees bei den Delawaren wirken.
Denkmal für Zeisberger, den ersten Weißen in dieser Gegend, in Coudersport
in Pennsylvania, 1916 
Der amerikanische Unabhängigkeitskrieg vernichtete 1776 auch diese Arbeit, in der Kirche von Schönbrunn - beim heutigen New Philadelphia - wurde ein letzter Gottesdienst abgehalten, dann wurde sie von Zeisberger zerstört, um ihre Entweihung zu verhindern; Schönbrunn wurde aufgegeben, wahrscheinlich durch Feuer zerstört. 1781 wurde Zeisberger zeitweise von den Briten ins Gefängnis gesteckt; im selben Jahr heiratete er Susan Lecron, die ihn tatkräftig unterstützte. Die anderen Orte entfalteten aber weiter ihr blühendes Leben, bis 1796 die christlichen Indianer in Gnadenhütten vom amerikanischen Militär ermordet wurden, woraufhin auch die anderen Siedlungen zerstört wurden. Zeisberger gründete dennoch bis zu seinem Tod immer wieder neue Siedlungen mit Indianern.
Zeisberger war der erste und zugleich einer der bedeutendsten Indianermissionare der Herrnhuter Brüdergemeine. Sein Werk wurde von Johann Gottlieb Ernst Heckewelder weitergeführt, der schon seit 1770 sein Assistent war. Zeisberger verfasste zahlreiche Schriften, darunter ein Wörterbuch und eine Grammatik von Indianersprachen und eine Geschichte der Eingeborenen von Nordamerika.